“解码”新样态｜精准医疗“照进”药物研发，“赌石”能否开出“美玉”

段静远/文

近几年，随着基因检测和生物信息大数据分析的发展和进步，“精准医疗”照进药物研发和临床应用中。临床实践中逐渐发觉，对于不区分人群的实体瘤整体疗效较低，基于肿瘤生物标志物富集有效率更高的人群是免疫疗法的一个新的发展方向。

日前，CDE发布《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则》。原则中提到，生物标志物（Biomarker）在临床实践中广泛应用，同时，在抗肿瘤药物研发中的价值正在日益凸显。通过有效的生物标志物精准筛选潜在获益患者人群，可以提高临床试验成功率。

事实上，利用Biomarker “精准”筛选人群，在临床应用中，可以提高药物在特定群体中的有效性，让患者可以进一步获益。另一方面，在药物研发阶段，可以寻找更加敏感的入组患者，提高药物的有效比例，帮助药物通过审批。

在这一思路的指导下开展的试验愈发增多，而有一家公司更加上了“站在巨人肩膀上”、“拯救失败药物”的标签，受到市场广泛关注。索元生物通过收购或“引进”大药厂经过3期试验宣告失败项目的全球权益，基于已经积累的3期数据和证据，再寻找Biomarker，进而指导开展模拟试验以及新的全球多中心临床试验。

一边管线中跑的最快的DB102三期试验即将揭盲，另一边索元经历了申请科创板上市再到主动撤回，讨论声随之而来。如何理解索元模式？索元是否也被归类为传统的License in模式而被“错杀”？

日前，财经网专访索元生物创始人兼董事长罗文及公司CFO陈纪正，解码“索元模式”。

在全基因组中寻找Biomarker

CDE发布的生物标志物应用指导原则中指出，通过采用预测性生物标志物的富集研究设计，可精准筛选出潜在获益的患者人群开展临床试验。在“预测性生物标志物的应用”部分，CDE也明确提到，“在抗肿瘤药物研发过程中，通过应用预测性生物标志物筛选出最有可能从治疗中获益的优势人群开展研究，是提高研发成功率的重要方法。”

事实上，生物标志物指导药物临床研发并非“新鲜事”。其核心思路就是依据biomarker“识别敏感人群”，通过“富集有效人群”，由此可以大幅提高入组人群在临床试验中的有效性。

在美国FDA官网上有一份记录了目前已知的400个生物标志物。Plexxikon针对B-Raf突变开发出B-Raf抑制剂维罗非尼，并很快在临床试验中证明维罗非尼对含有B-Raf突变的黑色素瘤有着非常显著的疗效。此外，如HER2、EGFR、K-Ras以及BRCA1/2等生物标志物在攻克乳腺癌、肺癌以及卵巢癌等一系列难治疾病领域首创新药开发过程中发挥了至关重要的作用。

尽管在这个思路下开展的试验愈发增多，但找到生物标志物并不是件容易的事。

BIO（Biotechnology Innovation Organization）、QLS（Quantitative Life Sciences）与Informa Pharma Intelligence联合发布的《2011-2020年临床研发成功率及其贡献因素》报告的一组数据显示，目前使用生物标志物的临床试验在临床I、II、III期试验中的占比仅分别为9.38%、3.02%及6.69%，在临床III期试验中约超过93%的试验未使用生物标志物。

索元生物因为“站在巨人肩膀上”、“拯救失败药物”的标签受到广泛关注。财经网注意到，不同于常规“顺序”，在临床试验早期寻找Biomarker，指导后续试验和患者入组，索元生物通过“引进”大药厂经过3期试验宣告失败的项目，基于已经积累的3期及之前临床试验的数据和样本，再寻找biomarker，进而指导开展模拟试验以及新的全球多中心临床试验。

财经网梳理注意到，索元生物过去几年引进的多个项目，多数是从礼来、强生、BMS等海外大药厂引进，主要是集中在肿瘤和中枢神经疾病领域，且引进成本极低，甚至有项目以零成本收入囊中。

信息显示，目前研发进展最快的项目是DB102，索元生物在自2014年引进自礼来的，据悉，礼来在放弃前已在超过3000名患者中研究用于一线治疗初治高危弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和脑胶质母细胞瘤（GBM）等多种实体瘤和血液肿瘤。索元生物从礼来收购后，利用其生物标志物发现平台发现了一组全新的生物标记物DGM1。据悉，DGM1阳性患者在服用DB102后其生存期出现显著改善。

罗文以这一项目的研发过程为例，向财经网具体介绍了索元的研发模式。财经网注意到，索元生物在引进项目的同时，也将原研药厂在过去试验中积累的临床数据和样本一并收入，借此筛选寻找Biomarker，同时以既有样本数据进行生物信息大数据分析，通过回溯判断Biomarker是否“起效”，而这些都只需要进行“模拟试验”，待最终确定下来Biomarker，才会开始临床试验。

但是，自2014年从礼来引进，DB102于2018年启动用于一线治疗DLBCL的国际多中心的临床III期试验，这一试验预计于明年5月进行揭盲，对于DB102的研发耗时超过预期的质疑，罗文回应道，“因为在淋巴瘤这个适应症上，我们选择的临床试验终点是总生存率OS，如果以PFS作为终点，可以缩短试验时间，但是OS是金标准，而且不同适应症的试验周期不同，肿瘤相较抑郁症等适应症本身就会更长。”

值得一提的是，此次CDE的指导原则，对Biomarker的定义、功能性分类等给出详细说明。在采访中，罗文站在寻找生物标志物角度，也给出了他的分类，大致分为三类：药物靶点本身、药物作用靶点的上下游通路，以及在人类全基因组中寻找生物标志物。

“如果针对药物靶点或是作用的信号通路可以寻找Biomarker，那么原研药厂已经开展了大量试验，但是依旧没有找到，而目前对于多数项目，我们找到的Biomarker是超过既往已知范围的” ，罗文向财经网指出，“人体共有31亿个碱基对，不能仅局限在400多个已知的Biomarker，还有大量未知的正待发现”。罗文表示，索元生物目前寻找的Biomarker属于上述第三类，但罗文也直言，“现有的创新药开发中，生物标志物的开发绝大多数局限在药物靶点本身、药物作用靶点的上下游通路，找到是很偶然的事情，找不到的是占大多数。”

由于寻找的多数是以往未被发现的Biomarker，最后能否找到还存在极大的不确定性。对于财经网的这个疑问，罗文回答，“肯定是有难度的，否则大药厂也不会做到3期最后放弃了”。罗文表示，公司的DB108和DB109还在方案设计阶段，尚未开展全基因组扫描；在已进行全基因组扫描的六个项目中，已成功发现三个项目（DB102、DB104、DB104）的生物标志物，随着这一系列项目的积累，公司为新项目的找到生物标志物的效率有望进一步提高。

这种模式的成本效益显著，罗文向财经网算了一笔账，目前索元引进的项目首付款多数不到百万美金，有的甚至出现了零成本的项目。因为不改变引进在研药物的结构等，且延续了原研药厂开展的适应症，所以项目引进后直接跳过了前期安全性验证环节，直接进入寻找Biomarker以及通过既往样本做数据分析验证的环节，在这部分罗文笑称“主要是脑力成本”，所以整项研究最主要的成本是确定Biomarker后展开的临床试验，而相较于原研药厂，入组人数相较更少，此外，开展的随机双盲试验的时间也会更短。“如果没能成功找到Biomarker，首付款‘打水漂’，这部分成本相对较低，而一旦找到了，索元可以拥有全球权益。”

区别于国内传统“License in”模式

目前上述DB102项目是索元研发管线中走的最快的，也是有望率先验证公司整套模式的，罗文和公司对这个产品寄予了很高的期望，用于一线治疗DLBCL的国际多中心的临床III期试验预计于明年5月进行揭盲。

一边是在等DB102项目三期揭盲，一边是计划登陆科创板。今年年中时，索元生物的IPO申请获受理，拟登陆上交所科创板。但是，就在11月26日，索元生物向上交所提请撤回在科创板上市，随之而来的是各种讨论声。

因为索元的模式是通过“引进”大药厂宣告失败的产品进行后期开发，市场不少声音将索元的模式与国内传统的“License in”的模式类比，而就在今年9月以来，科创板开始对License in模式的生物医药企业“收紧口子”，海和药物、亿腾景昂先后被拒，科创板发问“是否具备核心技术”，有声音认为索元是不是也被归类为传统的License in模式而被“错杀”？

国内目前License in模式不断增多。事实上，目前的License in模式首付款及阶段性付款价格水涨船高。有数据显示，2019年以前，国内的创新药项目引进交易集中在1亿美元以下，2019年的平均首付款为1510万美元，但近三年来，交易金额突飞猛涨，1亿美元以上交易有17笔，占比超过60%。但是在License in模式下，国内企业获得的多数仅是大中华区或是亚太区的权益，却要和原研方承担一样的风险。不仅如此，半路引进产品，引进方对于如何从靶点到先导化合物、再到优化先导化合物这个新药研发最关键的过程基本上没有参与，对于企业自己的研发实力的增强一处并不会很大。

在罗文看来，索元的模式和国内多数的License in模式有着本质的区别——除却技术和研发上的差异外，在商业模式上，索元模式以极低的成本获得项目的全球权益，如果项目失败，现金敞口是可控的，但如果成功找到Biomarker，“身价”就可以翻倍。

值得注意的是，DB103的项目上，根据索元与礼来签订的协议，索元生物将拥有DB103全球开发、生产和销售的全部权利，而礼来公司将为索元提供必要的支持，并有可能在未来回购该项目，会不会最后“给他人做了嫁衣”？“如果原研药厂收回去，这也相当于License out了，价格可以翻几倍。”据罗文向财经网透露，目前没有公司并无计划自己承担后续商业化的部分，“如果License out会是更好的选择”。

由于目前索元寻找多数是全新的Biomarker，没有现成的伴随诊断产品，在后续实际临床应用中，需要开发新的检测产品。据财经网了解到，近日，索元生物与伴随诊断公司凯杰公司达成合作，计划共同开发基于血液的伴随诊断（CDx）产品，是一款基于实时定性 PCR 的DGM1伴随诊断试剂盒。

索元现阶段的模式是否具有可持续性呢？就财经网的疑问，陈纪正以目前项目引进的速度和时间表回应道，除却上述提及的在2014年引进的DB102以外，还有2015年引进精神分裂症治疗药物DB103，2017年引进用于治疗难治性抑郁DB104，2019年和2021年分别引进两款阿尔茨海默症治疗药物DB105和DB109，“引进DB102前期花了两年时间，现在平均一年已经两到三个项目，过去是我们向海外大药厂和国内企业收购，现在开始有国外大厂企业主动推荐给希望与我们合作拯救失败药物”，陈纪正向财经网表示。

此次主动撤回科创板IPO意味着索元上市计划就此作罢么？陈纪正向财经网透露称，“并非如此，索元将在明年5月DB102揭盲前后，重新提交申请”，对于背后的原因和考虑，陈纪正表示，“一方面，监管机构可以有更长时间理解索元的模式，另一方面，如果DB102试验取得阳性结果，公司的估值也不同于今日。”

事实上，索元的核心技术和精准医疗的理念可以逐渐被市场听懂、接受，更重要的是，需要数据支撑和试验结果来证明，首个试验将在明年揭盲，结果如何是索元交出来的第一份答卷，而再往后，这样的模式又是否可以复制在更多项目上，以及未来技术如何更新迭代，提高捕捉Biomarker的能力及效率。