2019年11月5日青岛日报3版
让记忆的“橡皮擦”慢下来
抗AD新药上市引发轰动，青岛为中国“蓝色药库”再添新成果
连日来，抗阿尔茨海默症新药获批上市的消息，在“朋友圈”刷屏：甘露特纳胶囊（商品名“九期一”，代号GV-971）可用于轻度至中度阿尔茨海默症（以下简称“AD”），改善患者认知功能。该药由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所、上海绿谷制药有限公司联合研发，填补了17年来抗AD领域无新药上市的空白！
“抗阿尔茨海默症新药上市，对老年痴呆患者来说是真正的福音！”弥漫于网端和坊间对GV-971的轰动和期盼，是对这一科研成果最大的肯定，是对研发者最大的鼓舞。
管华诗院士在指导学生。
从PSS（藻酸双酯钠）到GV-971，我国两个知名海洋创新药，都从青岛发端。青岛是海洋科研的重镇，更是抗阿尔茨海默症新药的源头和故乡。
等了17年！新药上市“苏大强”们乐了
管华诗团队22年前在青启动971研究
抗阿尔茨海默症新药上市之所以能引起这么大的轰动效应，是因为阿尔茨海默症不仅仅是一种疾病，它还是一个社会问题。
AD被称作是“大脑的橡皮擦”，一旦患病，人的记忆力、思维判断能力等就会像是被脑海中的“橡皮擦”慢慢擦去，因此它是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。如果有一天，我们老去的父母不明原因地变得不会吃饭、不会说话、大小便失禁、不认得回家的路，甚至不认识自己的儿女了，我们和他们，被疾病生生割裂在两个世界里，该是多么让人痛心而无奈的一件事。热门电视剧《都挺好》里的苏大强，就是一个活生生的例子。
有关资料显示，2018年全球有近5000万AD患者，到2050年预计将增加至1.52亿人。而中国是AD重灾区，目前全国就有1000万名患者。无数患者遭受病痛的同时，无数个家庭也被拖垮。
然而，自发现阿尔茨海默症100多年来，全球用于临床治疗的药物只有5款，但是均为症状改善药物，既不能减轻AD的病理变化，也不能延缓疾病的病程进展。全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入数千亿美元研发新的AD治疗药物，320余个进入临床研究的药物已宣告失败。
中国海洋大学管华诗院士团队，一直追逐着“海济苍生”的梦想，渴望用科学的力量，从浩瀚的大海获取资源，造福人类。从1997年始，管华诗院士率领的团队孜孜以求，原创性地提出、发现并证实了971先导物在治疗AD中的价值，并对其开展了药学、药效学、安全性评价等系统的成药性研究工作。
据了解，GV-971是国际上首个靶向脑—肠轴的阿尔茨海默症治疗新药，这代表一种全新的技术路线，它代表着从肠道入手，可以治疗脑内疾病。因为已经有研究证实，肠道菌群失衡与自闭症、抑郁症、帕金森症、阿尔茨海默症等疾病有密切联系。GV-971的三期临床试验证实，它的疗效比当下常用的一种安慰剂评分要好得多。
过去转化渠道“不畅”，海洋科研成果外嫁
令青岛“尴尬”的同时也引发了反思和努力
懂药的人都知道，新药研发是周期长、投入大、风险高的技术创新领域，先导物的发现、优化和候选药物的确定，是创新药物的基础。
从这一点来说，海大管华诗院士团队对GV-971的诞生，功不可没。
当年，GV-971主要发明人耿美玉从日本留学归来，加入管华诗院士团队，GV-971是他们课题组获得的第一个抗AD活性分子。2006年，耿美玉通过中科院“百人计划”加盟上海药物所，也把GV-971的相关研究结果带走了。2009年，绿谷制药获得GV-971全球开发许可权。2014年，启动GV-971临床三期研究。
通俗地说，GV-971诞生于青岛，辗转在上海长大，最终实现上市。其实不仅仅是GV-971，近年来青岛海洋科技创新成果“外嫁”的案例还有中科院海洋所的创新成果“水母活性肽与蜇伤解毒剂”，这个成果最终以1050万元的转让费落户上海。
值得自豪的是，山东半岛、辽东半岛等发达的海水养殖地区，主要的技术支撑都来自青岛的科研单位，海大、中科院海洋所、海洋一所、黄海水产研究所、青岛海地所等高校院所的成果遍地开花。
墙内开花墙外香，海洋科研成果“外嫁”，令青岛人唏嘘尴尬。过去，青岛本土缺乏科技成果承接能力，这是不争的事实。包括青岛海洋生物医药研究院与正大制药、黄海制药等企业都有合作，但这些企业的投资都徘徊在几千万元的规模，距离南方先进城市某些药企每年超过10亿元的“大手笔”，显得捉襟见肘。青岛海洋科技成果远走他乡，也是不得已而为之。“海济苍生”，只要把海洋科研成果尽快转化，就是市场对青岛海洋科技创新的高度认可。
前不久，正在创建全球海洋中心城市的深圳向青岛伸出橄榄枝，邀请海大与深圳共建中国海洋大学深圳研究院。海大所承载的时代使命，不仅仅是青岛的海大，更是中国的海大。
中国海洋大学冠之以“中国”的名号，就应该有海纳百川的胸怀，让自己的海洋创新成果造福全国、造福人类。而青岛，更应该有这样的胸怀，放眼全国、傲视全球，成为践行海洋强国战略的重要城市，成为全国甚至全球海洋科研成果的孵化要地。
现在承担国家战略，青岛海洋生物医药成果酝酿“井喷”
海洋抗肿瘤药物BG136，有望成为下一个“引爆点”
作为全国的海洋科研重镇，青岛在海洋人才和海洋科研方面，有着独特的优势。涉海院士占全国的三分之一，高端海洋人才占全国40%，拥有国家重点建设的唯一一所综合性海洋大学，拥有全国唯一试点运行的海洋试点国家实验室，这些丰富的资源优势，是青岛担当海洋科技创新策源地的底气，也应当是青岛发展海洋产业的依托。把人才优势、技术优势转化为产业优势，是青岛一直在思索的时代命题。
2013年7月，以“国家海洋药物工程技术研究中心”为基础的青岛海洋生物医药研究院股份有限公司注册成立，就是一次大胆的突破与创新。2016年4月，海大、市科技局和崂山区共建成立了研究院事业法人实体。研究院采取“二元化”的法人治理模式，按照现代企业制度管理运行，向中国“蓝色药库”发起冲击。
“我们进行了打通‘科学→技术→工程→产业’科技链条瓶颈的尝试与探索，融合了事业、企业两类实体，三五年后你再看看，青岛的海洋医药产业一定会出现一个新的景象！”管华诗院士70多岁的时候下海当创客，豪言壮语掷地有声。
据了解，青岛海洋生物医药研究院依托海洋试点国家实验室的海洋创新药物筛选平台，目前已经完成了170余个美国FDA批准的肿瘤药物靶点对海洋化合物数据库的精确筛选，发现1000余个具有开发前景的抗肿瘤药物苗头分子，经过有机合成、生物实测、药理药效分析和临床前试验，发现了诸多可开发为海洋药物的先导化合物，筛选准确率有望跃升到70%以上。
透露一个让人欣喜的消息，海洋抗肿瘤药物BG136，就是最有希望成为下一个“引爆点”的海洋创新药，已经进入申请临床准入攻坚阶段。
今年以来，中央把对青岛的期许转化为国家战略的叠加，上合示范区、山东自贸试验区等国之重任，无一例外都有“海洋”的篇章。站上了开放发展新风口的青岛，正在谋划着“海洋”新篇，要从海洋创新的策源地进阶成为现代科技和新兴产业的“新战场”。
建设国际海洋名城，青岛将把自己的海洋优势，放大到世界的舞台之上，在科研和产业双轮驱动之下，奏响更恢弘的蓝色华章。
“971”的漫漫研发路
众所周知，糖与蛋白质、核酸一起并称为生命三大物质。中国海洋大学管华诗院士曾说：“糖是生物医药领域一个沉睡的狮子，需要大家去唤醒。”基于团队多年来在海洋糖类药物研究方面的基础以及对褐藻寡糖的结构特点及活性研究的启示，并依据大量文献报道、科技信息和一系列化学、生物学筛选试验结果，1997年管华诗团队从褐藻寡糖当中筛选发现了抗AD的寡糖片段。此寡糖片段为代号“1”的聚甘露糖醛酸，故取名为“971”，自此正式立项对“971”开展系统的成药性研究。
管华诗团队原创性地提出、发现并证实了971先导物在治疗AD中的价值，并对其开展了药学、药效学、安全性评价等系统的成药性研究工作，为进入临床打下了厚实的技术基础。在研究过程中，团队曾使用971施治东莨菪碱所致的大鼠痴呆，结果显示阳性，且无毒副作用。2006年，971顺利获得药物临床试验批件。阶段性成功引发了管华诗团队对糖类药物更加深入的思考，他们的“海洋特征寡糖的制备技术（糖库构建）与应用开发”项目获得2009年度国家技术发明一等奖。
然而，这并不意味着最终成功。以上市新药为目标，971还有很长的路要走。当时，由于科研资金所限，团队开始在全球范围内寻求合伙人。2009年，美国Sinova公司以8100万美元获得了971全球实施许可选择权。之后，上海绿谷制药有限公司又以高价买回971的国内独占许可实施。彼时，971主要发明人耿美玉通过中科院“百人计划”已经加盟上海药物所。2013年，海大与上海绿谷、上海药物所签订《备忘录》，明确了各方在971化合物的临床试验和新药注册过程中的权利义务。
因此，971的成功，是“高校-科研院所-企业”协同攻关、合作共赢的典范。
支持“蓝色药库”开发
青岛最高奖励3000万元
今年6月，我市出台《支持“蓝色药库”开发计划的实施意见》，提出青岛要建成国内领先的海洋生物医药科技创新中心和产业基地。这是国内首个专门针对海洋药物创新研发及产业化的政策文件。
根据《实施意见》，青岛将以推进“蓝色药库”开发计划为主线，以强化工程化开发为抓手,加快团队建设、资源集聚、平台构筑、研产合作步伐，着力构建集“技术-工程-产业”为一体的研产体系。目标是到2021年，组建由2-3位国内外院士、4-6位杰出青年领衔的200余人的海洋药物研发队伍；力争15个研发成果进入候选药物阶段，3-4个新药进入临床研究阶段，1-2个新药实现产业化，15个海洋大健康系列产品形成良好的市场品牌效应，力争实现销售收入百亿元以上。
青岛将对海洋药物研发机构与本地企业合作或落户我市的海洋创新药物合作项目，按照实际到位资金给予1∶1配套、最高不超过3000万元的奖励；对海洋药物研发机构即将进入临床研究落户我市的海洋候选药物，按评价机构开展安全、药效、药理等试验发生的费用给予50%、最高不超过800万元的补助。
同时，青岛将支持相关平台建设。如对约8000平方米的青岛海洋生物医药研究院新增药物合成平台装修改造、配套设备购置给予4000万元补助；对约6000平方米的中国海洋大学向教育部申请立项、新建的动物实验中心，视进度给予立项和基础设施、设备购置等方面支持；支持青岛海洋生物医药研究院开展海洋生物医药创新中心二期建设试点。
（青岛日报/青岛观/青报网首席记者 王 娉）
让1000万AD患者找到回家的路
青岛专家细说阿尔茨海默症
阿尔茨海默症（AD），又称老年痴呆，是一种最常见的神经变性疾病。目前全国有患者1000万名。如何让“苏大强”们找到回家的路？2017年度青岛市科学技术奖获奖项目中,青岛市市立医院谭兰团队围绕“阿尔茨海默症发病新机制和防治新靶点”展开了研究。
打破认识误区，建成AD基因数据库
“AD对于病人的生活质量有着非常大的影响,家中有一位这样的患者,整个家庭的生活就需要作出极大的牺牲。”青岛市市立医院副总院长、脑科中心主任、神经内科主任谭兰告诉记者,国外对于AD的研究比较早,但国内这方面起步很晚,诊断、治疗和相关机制都不够完善。
11年前,谭兰带领她的团队开始了对于AD的挑战，这期间，谭兰团队投入科研经费2000余万元,围绕AD发病的分子机制、预警诊断的生物学和影像学标记、预防的新策略及治疗的新靶点和新药物进行了系统深入研究。
“根据现有研究结果,AD发病的遗传因素占到60%左右,但我们国人的基因和欧美人是有差别的,不同地域的人群由于遗传背景的差异,基因频率也存在差异。”谭兰团队从研究伊始,就致力于建一个专属于汉族人群的AD基因库。
谭兰团队的研究,在国际上打破了阿尔茨海默症80%来源于遗传的观点。他们发现了阿尔茨海默症的13种保护因素和23种致病危险因素,也就是说通过改变不良的饮食方式、改变不良的生活方式,辅以药物、物理等治疗,阿尔茨海默症是可以缓解甚至是可以预防的。
AD的预防，要从年轻人开始
谭兰说,团队刚开始AD研究时,主要是学习国际先进的AD领域相关知识和技术,但后来已可以站到世界前沿舞台。这些年,谭兰团队在国内外重要学术期刊发表论文近400篇,成果多次在美国神经病学年会等重要国际学术会议上作大会报告交流,并被作为科学证据写入最新的痴呆指南。
谭兰表示,对于AD,现今尚未完全明白其发病机理，目前开发的治疗手段也是基于各种假说。 AD的预防,要从年轻人开始。如果从年轻开始按照科学的生活方式、饮食方式生活,AD患者人数就会缓慢增长甚至停止增长。
市立医院初步建立起了一套AD的防治新体系。其中在预防方面,有效的饮食,包括减少饱和脂肪酸和反式脂肪酸的摄入,多食用植物性食物,增加维生素B和E的摄入等有良好效果。此外,保持良好心态,控制、改善已有的疾病,适度体育运动等都是预防AD的有效策略。
运动不仅可以预防AD,还可以改善患者的总体功能,建议每周进行3次有氧运动,每次运动量相当于40分钟快走。
（青岛日报/青岛观/青报网记者 赵 波） |
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