生物制药：持续高景气的朝阳产业

随着人类对生命机制的研究深入与制药技术的快速发展，从天然药物到化学药物再到生物药物，我们可使用的药物数量种类不断增加，产品质量不断升级。生物药物凭借新颖的靶点机制与显著提高的安全有效性，成为近年来全球制药领域最为火热的研究方向，相关生物制药公司与项目争相成为资本市场的宠儿。全球范围内，生物制药已经成为医药行业发展最快的细分领域之一，是持续高景气的朝阳产业。

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生物药物是指综合利用物理学、化学、生物化学、生物技术和药学等学科的原理和方法，利用生物体、生物组织、细胞、体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。主要包括细胞因子、酶、抗体、疫苗、血液制品、激素等几大类。1971 年，基因重组的首次成功开启了生物技术研究应用的新时代；1986 年，全球第一个抗体药物Muromonab CD3（莫罗莫那单抗）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，生物药物的发展进入新时代。

相对于常见的化学药物，生物药物具有分子更大、结构更复杂、研发生产壁垒更高、安全有效性更佳等特点。生物药物通常为分子量大于 5000Da 的大分子，相比于化学药物通常为分子量小于 1000Da 的小分子，药物结构更为复杂，研发、生产及仿制的难度均大大增加，具有更高的技术壁垒。同时，由于主要来源于组织、细胞、体液等生物体体内，生物药物相对化学药物通常具有更好的安全性与有效性，近年来，生物药物的快速发展尤其是单抗药物的出现，使得许多重大疾病治疗领域的治疗方法出现革命性改变。

近年来，随着生物制药技术的快速发展与资本的大量投入，全球领先制药公司对生物药物的关注持续增加，具备显著提高的安全性与有效性的生物药物快速上市并实现巨大销售回报，在研管线对重要治疗领域快速布局，生物药物在全球范围内实现高速发展。

药品数量方面，根据 FDA 披露，近五年内获批的生物创新药数量显著增加，平均每年获批数量 11.2 个，2018 年获批上市的生物创新药达到 14 个，再创历史新高。

市场销售方面，根据 Frost & Sullivan 预测，2016 年生物药物全球市场规模超过2000 亿美元，占全球药品市场份额 20%左右，预计将以 10%左右的复合增速快速增长，2021 年全球市场规模有望增至 3500 亿美元，占全球药品市场份额有望增至25%左右。

近年来全球范围生物药物高速发展的驱动力主要为生物技术快速发展下生物药物品种与治疗范围的优化，同时以抗体为代表的生物药物的安全性、有效性逐步得到病患广泛认可，有望长期驱动生物药物的快速发展。

产品结构不断优化：随着生物技术的快速发展，生物药物的品种与适应症方面不断优化，21 世纪前，生物药物多为研发生产难度较小的酶、细胞因子、干扰素等；21 世纪后，研发生产难度更高的抗体、激素等药物的获批数量快速增加，尤其是治疗性单抗近年来实现爆发增长，引领了生物药物雄霸全球药品市场的新时代。

安全性、有效性得到病患广泛认可：近年来生物药物的安全性和有效性逐步得到病患群体和市场的广泛认可，从全球药物销售排名中可以看到，销售额靠前的药品中生物药物的比例快速提高，近年来年 Top10 中生物药物始终占据 8 席，且其中绝大多数为抗体药物。

生物药物中血液制品、激素、细胞因子等品种在国内已经逐步形成成熟市场，而抗体药物研发生产技术升级较快，壁垒相对较高，国内企业起步较晚。同时部分在国内上市的跨国药企的重磅品种由于价格昂贵，且在 2017 年医保谈判前均未纳入医保报销，患者自费负担加重，导致需求压制，在国内市场渗透率相对较低，销售基数较小。但随着生物药谈判纳入医保等政策推行与病患群体对于生物药的安全性有效性逐步认可，近年来国内生物药市场快速增长，增速超过全球市场。

国内生物药物市场规模快速增长：根据 Frost & Sullivan 预测，2016 年生物药物国内市场规模超过 172 亿美元，占国内药品市场份额 14%左右，预计将以 15%左右的复合增速快速增长，2021 年国内市场规模有望增至 360 亿美元，占国内药品市场份额有望增至 20%左右。

国内生物药物的快速发展有望长期持续，一方面，医保对接等方面的政策利好将不断提高跨国重磅生物药物的国内病患可及性，另一方面，国内制药企业不断加大的研发投入有望快速实现产品兑现，将进一步提高病患渗透率，此外，目前较为成熟的血液制品、激素等生物药物有望长期保持稳定增长。

政策利好提高重磅药物可及性：以单抗为代表的重磅生物药物的安全性、有效性在全球市场销售和病患认同方面得到充分印证，在国内保障病患用药可及性的政府意志将不会改变，未来重磅生物药物在谈判纳入医保等方面会持续享受政策利好。

国内研发投入不断加大：国内大型制药企业和资本青睐的中小生物科技公司近年来持续加大研发投入，国内重磅生物药物品种研发生产将不断提速。同时未来国内重磅生物药物品种获批上市后有望进一步拉低整体价格，重磅生物药物的病患渗透率有望继续提高。

抗体药物并不是近年来才出现的新型药物类型，早在 20 世纪初，第一代抗体药物来自于动物体内的多家抗血清，用于病毒和细菌感染疾病的防治，但由于来自于非人源，引起人体免疫反应产生较强副作用，后逐渐被抗生素替代。由于抗体药物的疗效、安全性与研发生产技术高度相关，后续经过几十年的技术迭代升级，才迎来目前的单抗行业快速应用发展的黄金期，重磅炸弹不断诞生。

抗体药物目前多应用于肿瘤和免疫疾病的治疗，产生了众多“重磅炸弹”品种，相比于传统化学药物，具备靶向性高、副作用小、疗效高等明显优势。除此以外，抗体药物还可用于病毒感染疾病、心血管疾病等领域的治疗，但目前肿瘤和免疫疾病之外的治疗领域市场规模较小、产品多处于研发阶段，已上市的出现重磅品种的数量相对较少。

虽然抗体药物是全球生物药物领域乃至药品领域的璀璨明珠，但是国内市场仍尚未充分打开，有望实现高于全球增速的快速增长。从销售排名来看，全球药品销售市场，销售额排名 Top10 中单抗数量过半，2018年分别位列第 1、4、6、7、8、9 位；国内药品销售市场，销售额排名 Top100 中单抗数量仅有 3 个，排名最靠前的曲妥珠单抗仅在第 23 名。

从市场规模来看，根据 Frost & Sullivan 统计，全球单抗市场规模已由 2012 年的673 亿美元增至 2016 年的 942 亿美元，复合增速达到 8.8%，预计未来将以 10%左右的复合增速持续增长，2021 年全球单抗市场规模有望达到 1519 亿美元。国内单抗市场规模已由 2012 年的 35 亿元增至 2016 年的91 亿元，复合增速达到 27%，预计未来将以 25%左右的复合增速持续增长，2021 年全球单抗市场规模有望达到276 亿元。

国内单抗研发起步较晚，但发展速度较快，目前布局较早的企业已经逐步进入产品上市收获期，由恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州等组成的领先梯队逐步形成。

2010 年之前，国内制药企业技术水平较低，上市药品以化学药物尤其是化学仿制药为主，仅有中信国健、百泰生物等极少数公司开始研制抗体药物。

2010 年之后，国内制药产业迎来海外科学家回国创业大潮，将海外先进的抗体药物研发项目等带回国内，同时本土大型制药企业开始着手布局单抗研发平台，以复宏汉霖、丽珠集团、信达生物、恒瑞医药等为代表的公司进入了单抗药物的探索发展阶段。

2015 年之后，在国内药审改革等鼓励新药研发的政策导向下，国内众多中小生物科技公司纷纷开始布局单抗，而布局较早的公司逐步迎来单抗获批上市的收获期，如君实生物、信达生物的 PD-1 已经获批。

目前虽然国内企业获批上市单抗药物尚少，但已有众多制药企业与生物科技公司参与其中，国内单抗行业进入高速发展的黄金期。在产品发展趋势长，公司在研管线中的单抗药物的临床价值（包含未来适应症拓展空间）是产品致胜的关键，从根本上决定了产品未来能否获批上市以及上市后能够实现怎样的市场回报；而同适应症或同靶点的在研药物的研发进度快慢决定了未来能够市场渗透的高低，也需要重点跟踪。

临床价值的体现是获得国内医生和病患认可的关键因素：单抗药物之所以成为全球药品市场的宠儿，其根本原因在于其靶点机制相对明晰，并且具有显著优秀的安全性与有效性。以 PD-1 药物 Opdivo 为例，在单药二线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌的试验中，疗效显著优于传统化学药物多西他赛。

适应症的不断扩展是单抗药物保实现销售额持续快速增长的重要途径：单抗药物在研发早期为了尽快上市，早期获批的适应症往往较为局限，随着对于作用机制的了解深入，单抗药物的适应症范围有望快速拓展，进而实现销售额持续快速增长，如PD-1/L1 单抗在抗肿瘤领域可治疗癌种较为广泛，以 Opvido 为例，自获批后适应症范围得到持续拓展。

重组蛋白药物是指应用基因重组技术，获得连接有可以翻译成目的蛋白的基因片段的重组载体，之后将其转入可以表达目的蛋白的宿主细胞从而表达特定的重组蛋白分子，用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病等造成的体内相应功能蛋白的缺失。

重组蛋白药物具有辉煌的发展历程，20 世纪 90 年代是重组蛋白药物高速发展的黄金时代，自 1982 年第一个重组蛋白药物重组人胰岛素上市开始，重组人生长激素与多种重组人细胞因子陆续上市上市，为多个重要疾病领域提供了新的治疗手段，同时推动了生物药物整体的快速发展。目前重组蛋白药物主要包含多肽类激素、细胞因子、重组酶等多个细分领域。

重组蛋白药物不同细分领域的产品自身特性有所差异，但其发展途径与市场环境具有较强的相似性，重组蛋白药物本身通常都在不断进行迭代升级，以实现更好的药效和病患依从性（如长效制剂患者依从性显著提高）；市场格局方面，通常面对的都是国内品种与国外品种的竞争，相同品种不同剂型或长效短效的竞争。

人生长激素（Human Growth Hormone, hGH），是由人脑垂体前叶分泌产生的一种蛋白质激素，是人正常生长所必须的物质，除有增加身高的作用外，对心脏、肾脏等的功能和皮肤、内脏、骨骼、肌肉、性腺等生长发发育均起到重要作用。生长激素分泌不足不会危及生命，但是会引起身材矮小、骨质疏松、性发育不良等一系列异常表现。

重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH），是利用重组 DNA 技术生产的一种重组蛋白药物，其氨基酸序列、氨基酸组成与人脑垂体生长激素相同，在长时间的临床试验和应用中取得了理想效果，于 1985 年问世至今，为众多矮身材患儿提供治疗，成为增高领域的专科王牌，此外还应用于重度烧伤、成人生长激素缺乏症等方面。

按照剂型分类，目前国内上市的重组人生长激素主要有粉针和水针两种剂型，按照时效分类，包括普通剂型和长效剂型。目前长效剂型持有企业只有金赛药业一家，水针剂型持有企业有金赛药业和诺和诺德两家（金赛基本占据全部市场份额），粉针剂型持有企业包括金赛药业、安科生物、联合赛尔、中山海济和 LG 公司。

根据 wind 样本医院数据，近年来生长激素国内市场每年保持 10%以上的增长速度，2016、2017 年同比增速快速提高至 30%以上，2018 年增速放缓，生长激素国内样本医院市场规模保持在 4.6 亿元左右，其中水针剂型占比 60%左右，粉针剂型占比40%左右，保持相对稳定。

根据 wind 样本医院数据，近年来，国产生长激素始终占据国内市场 95%以上份额，对进口生长激素的国产替代效果显著，其中国产生长激素企业主要有金赛药业、安科生物、联合赛尔和中山海济，金赛药业凭借粉针、水针和长效制剂的产品全线布局，龙头地位稳固，市场份额始终保持在 60%以上。

国内矮身材儿童患者存量巨大，药物治疗渗透率极低：重组人生长激素最主要的治疗对象为矮身材儿童患者，一方面由于对疾病认知的不足，患者家长通常未意识到矮身材是一种病症，另一方面，即使家长得到医生的治疗建议，但是出于对副作用等方面的担心，对于激素药物的使用具有一定的排斥性。

根据中华医学会数据，目前国内 4-15 岁需要治疗的矮身材儿童患者约有 700 万名左右，但是目前每年就诊的患者数量不到 30 万名，真正接受治疗的患者不足 3 万名，药物治疗渗透率不到 1%，相对于欧美发达国家 10%以上的渗透率具有巨大提高空间，重组人生长激素在国内市场具备巨大的潜在空间。

技术升级带来剂型优化，水针替代粉针趋势明显：蛋白稳定性是蛋白药物研发的过程中面临的巨大技术挑战，为了使蛋白药物保持稳定性，粉针采用冷冻干燥的技术手段，含水量低易于长期稳定的保存，使用时再次溶解即可。但是在粉针制作过程和再溶解过程中，蛋白药物的结构和活性亦可能会受到破坏，同时再溶解过程易受污染，此外粉针亦有可能导致患者体内产生抗体。随着技术的发展，水针剂型能够有效克服粉针剂型的诸多缺点，替代粉针剂型趋势明显。根据 wind 样本医院数据，近年来重组人生长激素（水针）的市场份额稳定提高，目前保持在 60%左右。

有效提高治疗依从性，长效剂型销售快速增长：重组人生长激素的治疗对象大多为儿童，每日注射容易造成儿童患者生理上的不适与心理上的恐惧，从而对治疗产生排斥心理，治疗依从性相对较差。而聚乙二醇化的长效制剂能够将注射频率由每天降低至每周，有效提到儿童患者治疗依从性。2014 年，金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素注射液获批上市，作为国内首支也是目前唯一上市的长效生长激素制剂，从样本医院销售数据来看，目前销售额较低，增速较快，有望保持长期高速增长。此外，安科生物紧随其后，目前聚乙二醇重组人生长激素注射液已经完成一期临床，有望成为第二个长效制剂。

血液制品是指从健康人的血浆中分离出来的成分较为单一、浓度较高的，可用于临床治疗的物质。血液制品的原料是健康人的血浆，目前血浆来源主要有单采血浆和回收血浆两个途径，其中回收血浆在中国不允许调拨给血制品企业，单采血浆是血制品企业的唯一采浆途径。

单采血浆：主要通过商业化的单采血浆站获得。通过离心机分离出全血中的血浆，然后将剩余的红细胞、白细胞和血小板等成分回输人体。

回收血浆：主要通过政府或非营利性机构采集。从人体中采集全血，在体外进行分离，分离出的红细胞、血小板、白细胞作为临床使用，剩余血浆可以用于临床或工业生产使用。

临床中常用的血液制品都是血浆衍生品：血浆约占血液容积的 50%，其中 90%的成分为水，7%的成分为蛋白质。血浆中含有超过 1000 中蛋白质，其中约 250-300 种得到确认，117 种的鉴定方法得到美国 FDA 批准，一般商业生产的有 20 种（血液制品）。

血液制品主要分为白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子和其他微量血浆蛋白，另外还有少数经过 S/D 病毒灭活的血浆和仅分离过凝血因子的血清，目前使用已较少，目前国内对血液制品的开发是相对不足的，依旧有很多产品国内无法生产，但也提供了未来血液制品市国内场增长空间。

在过去的十年里，医保控费下药品价格一直呈现下滑趋势，但血制品由于上游原材料血浆具有稀缺性，行业长期处于供不应求的状态，价格不降反升。除了白蛋白允许进口，供应相对充足外，其他血制品都具有资源品属性，受制于上游血浆供给的限制，供给端增长有限，而需求端中国的临床应用水平和实际临床需求之间有很大差距，所以除白蛋白外其他血制品具有较强的价格维持能力。

全球血液制品市场稳定增长：根据MRB数据，全球血制品销售总额自2008年的116.5亿美元持续增加至 2014 年的 197.1 亿美元，年复合增长率达到 9%。其中北美和欧洲为全球主要销售市场，2014 年北美和欧洲分别占全球市场份额的 42%和 28%。

全球血液制品市场集中度较高：根据 MRB 数据，2014 年，全球前四大血液制品企业所占市场份额约 72%，前十大血液制品企业所占市场份额接近 85-90%。2014 年以来，CSL 收购了 Biotest，全球血液制品企业间不断发生收购整合，预计目前全球血液制品市场集中度进一步提高。

国内血液制品市场经历了从整顿到规范的过程：国内采浆规模受政策影响较大，在过去的 20 年里，政府对血制品行业的管制逐渐规范，国内血制品市场逐步进入平稳发展阶段。目前国内采浆规模约为 8800 吨，浆站数量 258 个，2008-2018 年，国内采浆规模增长了 1.8 倍，年复合增速约 11%。

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