坐了16年“冷板凳”后，Alnylam凭何穿越医药周期？
Alnylam从2002年成立始，注定要经历一段苦旅。
在2018年之前，Alnylam仍未上市第一款产品，彼时他已经成立超过16年。成立这么久仍无一款产品，还穿越周期需要勇气和智慧。
不过沉寂16年后，Alnylam自推出首款siRNA疗法ONPATTRO后，实现了几乎每年一款RNAi治疗药物的获批上市，显现出了厚积薄发之势头。
至今，Alnylam已获得了五种RNAi药物的批准，包括patisiran、vutrisiran、givosiran、lumasiran和inclisiran。2022年，patisiran、givosiran和lumasiran分别实现了5.58亿美元、1.73亿美元、6980万美元的销售额。Vutrisiran虽然在2022年6月才获批，但其半年就实现了9400万美元的销售额。
资本市场也逐渐意识到他的价值，7月19日其市值已经涨至256亿美元，而在2016年时，Alnylam总市值仅为32亿美元。不过自上市以来，Alnylam的股价上涨已经超过了32倍。
在周期当中，Alnylam没有在行业疯狂时走偏，也没有在行业落寞时放弃，这属实不易。他究竟如何做到的？是什么让他穿越了医药周期？
至暗时刻：快速适应，完成战略转型
如果不能快速适应市场变化，只能被市场所淘汰。
Alnylam在一番挣扎下，做了一个重大决定，推动自己从平台公司转型成产品公司。
2011年1月，Alnylam启动了“Alnylam5x15”的战略计划。当时Alnylam在接受外媒采访时说，“5x15产品开发战略是我们从平台公司向产品公司转型的基础。”
现在复盘该战略，很大程度上促进了其RNAi疗法平台转化率的提升。据药融圈一项2021年11月的统计，与历史行业指标相比，Alnylam产品组合的开发成功率极高，其中临床转化成功率达到了64.3%，远高于行业平均水平。
具体到获批产品，Alnylam从2018年起几乎每年上市一款新药，至今已有5款RNAi药物上市。这足以证明Alnylam已经为创新药的药物发现、开发创建了一个可重复的模块化平台。
支持这一判断的证据是，这一战略有显著的“产品导向”，而不是技术导向。该战略下产生的产品有几个关键特征，包括，基因明确的靶点和疾病；有对高度未满足需求人口产生重大影响的潜力；利用现有RNAi传递平台的能力；在人体概念验证的1期临床试验中监测到早期生物标志物的机会；以及新药申请的临床相关终点的存在、重点患者数据库和可能加速商业化的路径。
至今这些关键特征依旧在Alnylam的开发中扮演着重要作用。
（数据来源：Alnylam2022年财报，文字为谷歌翻译仅供参考）
Alnylam进行这一转型是有原因的。当时由于资本市场进入下行周期，加上RNAi技术拓展尚在早期，关键瓶颈没能解决，多项核酸药物临床试验失败，诺华、罗氏、默沙东等公司纷纷撤退，RNAi领域进入“至暗时刻”，整个市场都对平台公司没有信心，尤其是RNAi领域。
Alnylam受到的冲击也不小，其主要合作伙伴关系的解散导致了混乱。但是作为RNAi领域的先驱，Alnylam依旧决定坚守下去，但他也明白不能盲目地坚持——以技术为导向的开发策略必须变一变。
Alnylam第一时间（2010年初）稳定了投资者的信心，给大家提供了未来12-18个月的主要目标和指导。时任Alnylam首席执行官的John Maraganore在发言中谈到，“我相信我们正在进入一个可以被视为‘RNA十年’的时期，全世界对RNA作用的科学认识正在重新定义现代生物学，而基于RNA的疗法的进步有可能改变医学。”
“Alnylam5x15”战略计划中另一项值得一提的是，他的目标。“到2015年底，Alnylam预计将有5个满足前述条件的RNAi治疗项目处于高级临床开发阶段。”因为，Alnylam打算在美国和潜在的其他国家将“Alnylam5x15”战略下产生的产品商业化。
这些产品包括，用于治疗转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性(ATTR)的ALN-TTR、用于治疗严重高胆固醇血症的ALN-PCS、用于治疗难治性贫血的ALN-HPN、用于治疗血友病的ALN-APC以及该公司正在进行的发现工作中的另一个项目。
现在，Alnylam又来到了一个相似的关口。同样是在生物技术下行阶段，Alnylam已经大获成功的前提下，他又描绘了一张充满雄心的蓝图。
2021年初，Alnylam启动了“Alnylamp5x25”战略，该战略的重点是他计划在2025年底前转型为顶级生物技术公司（按市值衡量）。具体来说，Alnylam打算在2025年结束时实现以下目标：
- 患者：全球有超过50万人接受我们的RNAi治疗
- 产品:六种或以上已上市的罕见病和流行病产品
- 管道：超过20个临床项目，其中10个或更多处于后期阶段，每年有4个或更多IND
- 业绩：到2025年，收入复合年增长率≥40%
- 盈利能力：在期内实现可持续的非GAAP（公认会计原则）盈利能力
这一次的Alnylam能顺利实现吗？Alnylam有很多驱动力，除了与诺华合作的Leqvio之外，Alnylam还在推进zilebesiran，这是一种针对血管紧张素原（AGT）的研究性皮下注射RNAi治疗药物，正在开发用于治疗高血压。
玩转合作：建立专利护城河、协同共生
最值得国内Biotech学习的莫过于，他的合作精神和方式。
毫不夸张地说，合作是Alnylam的“基因”，是其成功不可或缺的因素。Alnylam最初的资金多来自默沙东和其授权方，当时他和默沙东建立了两个不同的战略联盟。
而翻开Alnylam官网一千多条新闻的第一页，也容易窥见这一家Biotech是如何开始自己轰轰烈烈的事业——获得专利许可、授权许可、建立合作联盟。
从表面上看似乎并无稀奇之处，但内里却是Alnylam依靠这些合作逐步建立了自己在RNAi领域庞大的专利“帝国”，并且仰赖他们获得源源不断的现金流。这两类获益正是他穿越周期、缔造“长青神话”的关键抓手。
如今Biotech或许都明白要将合作刻进公司的内核，但如何把合作玩明白，让它发挥最大的效应，确实中国的Biotech们都缺少的。
Alnylam或许是众多先驱中最好的示范。沿着研发链，向前Alnylam大部分专利的建立都是外部合作形成；往后，Alnylam与不同企业建立平台联盟、产品联盟，通过深度不一的绑定来提升经营稳定性；更不用提生产环节的外包。仅统计大型制药的联盟，便有罗氏、武田、诺华、赛诺菲健赞、再生元等先后在两波技术浪潮中与Alnylam合作。
特别是其整个专利护城河的建立，颇显合作的游刃有余。Alnylam花了大量精力和资源来建立与RNAi治疗产品和递送技术相关的知识产权地位。在与siRNA和RNAi相关机制的基本方面和用途相关的知识产权上，大多数由Alnylam在1999年~2001年间自建，少数通过研究合作，比如新型脂质MC3脂质的发现；少数通过收购获得。背后的关键在于这些专利许可都有个共同的前提——全球独家许可。
事实上Biotech还应该明白，在经营中没有单纯的竞争关系或者合作关系，都是竞合关系。Alnylam在获得与化学修饰相关的专利时，与ASO（反义核苷酸）龙头Ionis交换专利许可，双方互利互惠；在获得递送相关的知识产权时，收购了默沙东旗下的Sirna，后者曾经对其提起过诉讼。
值得关注的是，合作的同时，Alnylam围绕化学修饰新建了一系列自己的独家专利。
临床开发阶段的合作似乎更值得探讨，因为中国Biotech在这一阶段的合作大多数都破裂了。Alnylam的合作策略是结成联盟，深度的如，2014年与赛诺菲健赞建立了广泛的战略联盟涉及多个产品的合作；再如多项“5050模式”的合作，与再生元合作开发非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和阿尔茨海默病（AD）的RNAi疗法等，以及与VIR以“5050模式”开发针对传染病的RNAi疗法。
“5050模式”是一种深度绑定的合作模式，有很多成果案例。就近的有强生与传奇生物合作BCMACAR-T西达基奥仑赛，远的有强生与Pharmacyclics合作的BTK抑制剂伊布替尼。
这种合作的方式也给Alnylam带来了充足的现金流，“近年来，我们总收入的很大一部分来自与Regeneron、Vir和诺华的战略联盟的合作收入。”即使在技术退潮期，Alnylam现金流依旧充足。截至2022年底，其现金、现金等价物和有价证券为21.9亿美元。
同时得益于这些合作，Alnylam在推出5款上市新药的背景下，累计亏损为65.7亿美元（约合470亿元，截至2022年12月31日），大大低于行业推出新药的成本——一款药超过20亿美元。而中国的顶级Biotech，百济神州累计未弥补亏损为509.7亿元，信达累计未弥补亏损超140亿元。
持续挖掘增长驱动力
追求技术和科学的突破，是科学家永恒的追求。放到企业经营上，等同于寻找持续的增长点。
Alnylam有个显著的特点，他不会在有成绩后就四处撒网，而是能够持续专注、持续创新、持续挖掘新的增长驱动力。
这一特点也是帮助他三次穿越技术浪潮的关键要素。行业经常在形容超级重磅炸弹时用到“a pipeline in a drug”的描述，放到Alnylam身上，几乎可以用“a dustry in a company”。一个明显的证据是，在目前的siRNA药物递送技术上，最为主流的两代技术，脂质体纳米颗粒技术（LNP）和GalNAc共轭偶联技术都是来自Alnylam。而安全有效的递送系统是开发RNAi疗法的关键。
2018年Alnylam成功利用LNP递送siRNA上市了第一款新药Patisiran，实现了小核酸药物零的突破。而随着Givosiran获批上市，市场上有了第一个用GalNAc偶联技术上市的小核酸药物，后来诺华97亿美元收购的Inclisiran也该技术的应用，如今这项递送系统已经成为了整个核酸干扰药物领域的标杆。
技术迭代背后，是Alnylam持续在不同的疾病领域寻求突破。
2018年，Alnylam已经实现利用LNP/GalNAc共轭偶联技术来进行siRNA的肝脏递送，当时他们还在寻找一种能够输送到中枢神经系统（CNS）和眼部的递送方法。
而近日，Alnylam公布了RNAi疗法ALN-APP用于治疗AD和脑淀粉样血管病（CAA）的临床1期试验单剂量递增部分的积极中期数据。结果显示，ALN-APP能够快速而强大地与靶点结合，单药持续效果超过6个月。对于小核酸疗法来说，这是一个突破性的消息。因为目前大多数渴望实现CNS递送的siRNA正处于临床前阶段，包括针对神经退行性疾病的阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等。
2021年，Alnylam推出了IKARIA™平台，对肺部、肌肉和脂肪组织的siRNA递送方法进行了改进。去年，Alnylam继续对心脏、骨骼肌和脂肪组织递送方法进行了改进。
总体而言，Alnylam核心的GalNAc技术一直在不断升级，从STC到ESC再到ESC+，通过不同的RNA修饰持续提升GalNac的靶向性以及药效。此外，该公司还在开发其它创新RNAi技术，包括旨在同时靶向两种不同mRNA的Bis-RNAi技术，和能够迅速并且特异性逆转RNAi的基因沉默效果的Reversir技术。
用20多年的磨砺，穿越了周期的Alnylam为正经历寒冬医药界带来一抹亮色，就像它对自己的名字的解读一样，“Alnilam”是猎户座腰带中明亮的中心恒星，“AL-NY-LAM，我们的名字可能不容易发音，但一旦学会了，你就永远不会忘记它。” | 
