“高投入、高风险、周期长”，是新药研发的显著特征，也是影响新药价格的重要因素。
尽管，动物实验作为临床前药物安全性评价已经有上百年的历史，但也不可避免地存在着一定的局限性。
如何提高研发效率、如何降低研发成本，一直是药企在思考且迫切需要解决的问题。随着器官芯片的推出，新药研发或许能找到“开锁的钥匙”。
一、动物模型在新药研发中的应用
众所周知，一款新药从研发到最终上市，需要经过药物发现、临床前研究（药理学研究、毒理学研究、制剂开发）、临床研究（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床）、新药审批上市（IV期临床及药物后期监测）等多个阶段。
在药物发现阶段，需要完成疾病相关治疗靶点的选择与确认、化合物筛选与合成、活性化合物验证与优化等多个步骤。等最终获得候选药物后，便可进入药物的开发阶段。
通常情况下，在5000-10000个临床前候选化合物中，最终只能有1种药物可以通过审批上市销售。这也是新药研发风险高、难度大的重要原因。
进入药物的开发阶段，就需要对候选药物进行临床前评价和临床试验评价，包括药代、药理、毒理、安全性、有效性进行系统的评价。其中，进行动物试验便是其中的重要环节。
通俗的说，就是将一个新发现的化合物经过实验室和动物试验，证明其针对特定目标疾病具有生物活性，同时评估药物对疗效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是对心血管、呼吸、中枢神经系统的影响。
不同物种的标准化动物模型，可以研究不同类型的疾病。
比如，由于动物体内T淋巴细胞会对移植的人体肿瘤细胞产生严重的排斥效应，裸鼠在胸腺缺失的情况下，无法产生成熟的T淋巴细胞，这严重限制了它们产生免疫反应的能力，加之人类器官的原发性和转移性肿瘤都可以在裸鼠体内生长，因此裸鼠就成为了研究癌症进程和肿瘤治疗干预的主要模型。
HIV、乙型肝炎、丙型肝炎、脊髓灰质炎和麻疹等病毒感染的发病机制研究，都是通过可以表达人类病毒受体或病毒蛋白的转基因动物模型来实现；而Wistar大鼠模型，则被广泛应用在高血压研究中。
近年来，新冠药物竞速赛般的研发，也少不了动物模型的参与。
例如，君实生物的新冠中和抗体JS016的临床前研究就进行了非人灵长类动物实验，而且结果很喜人：JS016能够特异性结合新冠病毒表面刺突蛋白受体结构域，并能有效阻断病毒与宿主细胞表面受体ACE2的结合，在恒河猴动物模型实验中能够显著抑制SARS-CoV-2病毒的感染，显示出治疗和预防的效果，具有进行临床转化的价值。
之后，如果有化合物能通过临床前试验，就可以向FDA提交新药临床研究申请，将其应用于人体试验，也就是招募大量的受试者做临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验。
在经过大量的人体试验，获得关于安全性和有效性的临床数据后，便可向药监局提交新药上市申请，等审批通过后新药即可上市销售。当然，某些药物还需要进行Ⅳ期临床（上市后研究），继续监测药物的有效性和安全性。
新药研发流程 数据来源：日信证券研究所
繁琐又复杂的新药研发流程，存在着著名的“双十定律”（新药研发平均需要耗时10年、耗资10亿美元），完美的诠释了新药研发“高投入、高风险、周期长”的显著特征。
新药研发成本高企、市场营销推广费用高昂，使得新药的价格随之水涨船高，有些甚至高达百万天价，这些问题无疑亟待解决。
二、器官芯片：颠覆性的技术，新药研发的“开锁钥匙”
如前所述，动物模型在新药研发中的应用相当广泛，涵盖基因功能研究、疾病致病机制、靶点发现、药效分析等。
无可厚非，使用动物代替人来进行试验，不仅避免了在人身上做实验的危险性，不需受到社会道德舆论，还能在短时间内复制出典型的病理模型，完成临床前药效评价。
但与此同时，动物模型也有其局限性。
一则，由于动物模型属于完整个体模型，动物和人存在极大的种属差异，两者对药物的敏感性差别很大，使得有些药物对动物有效，而对人无效或者有生理毒性，反之亦然。
据统计，由于缺乏疗效或者具有毒性，药物在经过动物实验后，大约有高达90%的药物在临床人体试验中失败。这意味着，任何一种动物模型都不能代替临床药理的研究。
二则，动物试验也存在成本高的问题。据有关报道，根据不同的试验长度和复杂性，动物试验的费用约为6500-800000美元，并且这些数字还未计入动物研究机构为饲养多种动物而承担的饲养费用。
此外，临床前研究阶段在新药研发中的较高费用占比，也迫切需要药企解决动物模型局限性的问题。据统计，新药研发各环节的费用占比情况为：药物筛选、药物学研究、药物安全性评价分别占5%、10%、15%，临床I期、II期、III期分别占5%、15%、50%。
新药研发过程中各阶段费用占比情况 资料来源：wind，华西证券研究所
综上所述，如何提高临床前研发效率、如何降低研发成本、如何消灭“天价药”，便是摆在医药行业发展面前的现实问题。幸运的是，被称为“颠覆性技术”的器官芯片，正在逐渐成为解决这些问题的“小能手”。
近年来，器官芯片是FDA和NIH等官方机构以及国际领先药企大力推动的临床前重要研发手段，它能够大幅度提高临床前实验结果的准确性，提高药企研发的整体效率，也是未来临床前研发手段的发展趋势。2016年，器官芯片技术被达沃斯世界经济论坛列为“十大新兴技术“之一。
所谓器官芯片（即Organs-on-chips，简称OoCs），是利用微流控、微加工、干细胞、材料和生物组织工程等技术，在体外构建的接近生理功能的微缩人体器官模型。由于其最初采用的微制造方法是由计算机微芯片制造方法改编而成，因而也被称为“芯片”，大小相当于一个U盘。
一言以蔽之，器官芯片就是利用芯片来构建和模拟人体组织微环境，从而代替动物实验。
这些芯片通过精心设计，可以在微流控芯片上构建三维的人体器官（如肺、肝和心脏）复杂结构、微环境和生理学功能，从而提供比二维静态细胞培养和动物模型更准确的药物测试数据。因而在药物筛选和个性化医疗等领域有着广泛的应用前景。
虽然目前器官芯片的产业化尚在起步阶段，还不能完全代替动物实验，但是在毒性评估、疾病建模、药物评价等领域的作用日益凸显。
一方面，由于构建器官芯片的细胞可直接来源于人，有效避免了人与动物的种属差异，能够准确地评估药物等对人体带来的毒性。同时，还能在体外模拟多类型器官特异性疾病状态，包括Barth综合征、肺水肿和血栓形成、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和炎症性肠病等，从而对疾病病理学，治疗干预的疗效以及潜在的脱靶效应进行机制研究，从而有效降低临床开发阶段的失败率。
另一方面，在药物评价方面，通过微流控和器官芯片内部结构的精密设计和控制，器官芯片可接近真实地反映出药物在体内的动态变化规律，及其对器官带来的影响，克服了动物模型与人体因种属不同而出现的较大偏差，从而助力研究人员直观地感知并评价新药的安全性、有效性。同时，芯片上的器官也比传统的动物试验更具成本效益。
此外，器官芯片不仅应用于制药领域，化妆品和消费品行业企业目前也在利用其器官芯片进行测试。例如，欧莱雅、辉瑞、阿斯利康、罗氏、赛诺菲等都已经与器官芯片研发机构合作。
器官芯片在药物开发的各个阶段的应用 来源：器官芯片网
三、器官芯片“拓荒者”，谁能突围？
从市场的角度来看，目前全球器官芯片产业尚在起步阶段，2016年器官芯片设备和服务产品的总销售额还不足1000万美元。但凭借颠覆性的技术优势，未来无疑有着巨大的市场前景。
实际上，动物试验替代品的需求、药物毒性早期检测的需求，以及在政府和政策的支持下，许多新兴器官芯片公司如雨后春笋般崛起，国际巨头企业也在争相涌入赛道，推动着器官芯片行业加速发展。
据Yole的分析师估计，器官芯片在2017-2022年的复合年增长率位于38%-57%之间，2022年的市场规模位于6000万美元-1.17亿美元之间，从中长期来看，器官芯片可能形成数十亿美元的市场。
另外，根据市场研究公司Research Dive的数据，到2028年，预计全球器官芯片市场规模将从2021年的5464万美元增长至近7亿美元，年复合增长率约为37.6%。其中，在药物筛选场景下的器官芯片发展势头更具有前景。
器官芯片复合年增长率 来源：器官芯片网
近年来，器官芯片的加速发展，也让市场的竞争越发激烈。不过，目前很少有器官芯片厂家占据市场主导地位，国外做得比较出色的企业有Emulate、TissUse、Hesperos、Tara Biosystems、Mimetas、Nortis、Kirkstall等，合计占据全球超过50%以上的市场份额，其中Emulate市场占比最高（约为15%）。
Emulate的总部位于美国波士顿，是2013年从哈佛大学Wyss研究所分拆独立运营而来，自成立以来已完成多轮融资，总融资金额约为2.25亿美元，其中2021年获得8200万美元（约合5.3亿人民币）E轮融资，公司表示将支持研发活动的扩大，在免疫学、神经炎症、肿瘤建模等领域创建新的人类相关器官芯片模型。
目前，Emulate已经推出了脑、肺、肠、肝、肾等器官芯片，并与阿斯利康、罗氏、武田制药等国际制药巨头达成合作。2020年，Emulate与FDA合作，利用其肺模型芯片评估了疫苗的安全性和针对SARS-CoV-2的免疫保护力。之后，又与美国陆军合作，研究SARS-CoV-2病毒如何与肺细胞相互作用。
另外，Mimetas是欧洲荷兰最具代表性的器官芯片研发制造商，与多个全球Top20的药企合作，在器官芯片销售数量方面处于行业领先地位；Nortis、TissUse等全球器官芯片研发生产商也在从肾脏芯片、血脑屏障芯片、肿瘤芯片，甚至多器官串联芯片等多角度开发器官芯片领域。
国内方面，器官芯片团队基本集中在高校和研究所，尚处于早期商业化阶段，但也不乏佼佼者。
例如，北京大橡科技目前共有三个器官芯片研发平台（高通量屏障功能器官芯片、动态共培养类器官芯片、3D高通量微器官芯片），这也是国内企业首次推出相关商用产品，目前已经在此基础上构建了肝脏、肾脏、肿瘤、血脑屏障等多种高仿生人体生理/病理模型。同时，公司还完成了多轮融资，投资方包括药明康德、鼎晖投资、洪泰基金等。
总部位于苏州工业园区的溥思生物科技，是一家聚焦于PBPK（生理药代动力学模型）模拟软件、器官芯片前沿技术的公司。根据创始人王闻透露，溥思目前正与一些知名三甲医院开展肿瘤芯片的临床前研究，肝、脑芯片也已有初代模型。同时，溥思已于2020年完成了天使轮融资，目前正在进行Pre-A轮融资，计划进一步推进生物芯片的研发，并建立自动化生物芯片产线。
四、结语
总结来看，尽管目前器官芯片仍存在许多技术瓶颈需要突破，商业化应用也尚未完全成熟，但目前已经在毒性评估、疾病建模、药物评价等方面逐渐渗透。
展望未来，在各领域的技术整合，以及相应公司的产业化布局顺利推进后，器官芯片或许有望引发一场新药研发的革命，让赛道焕发勃勃生机。
参考资料：
1.《药物研发基本原理》/（美）本杰明·E·布拉斯著；白仁仁主译，科学出版社，2019年12月
2.《动物模型在新药临床前药效研究中的作用》，百度文库，2019年11月13日
3.《器官芯片：颠覆药物研发流程的“尖刀技术”》，张硕，络绎科学，2021年6月10日
4.《器官芯片：加速新药研发的利器》，器官芯片网，2020年5月6日
5.《人体器官芯片：颠覆性的生物新星》，杜柯贤，久友资本，2019年10月25日
6.浙商证券、光大证券、华西证券等研报 | 
